博學之 審問之 愼思之 明辨之 篤行之

우리 병원 병리과의 전공의 퇴국 행사에는 2월 중 메인 사인을 한 번 하고 가는 것이 있다. 이런 저런 이유로 양은 많지 않았지만, 적은 수의 검체라도 직접 진단을 내려고 하니 좀 겁이 나긴 하네.. ;-)

시험기간에 딴 짓하게 되는 것은 역사적인 진리인듯... 병리과에서 하는 업무인 조직학적 소견이 항암화학요법의 급여인정과 관련이 있는 것을 한 번 찾아보았다. 일하는 병원이 상급종합의료기관이니 만큼 악성종양에 대한 증례가 많기 마련이고, 보험 문제가 끼어 있어서 전화도 많이 받았다. 참고자료는 건강보험심사평가원의 공고 제2011-145호이며, Staging 은 기본 사항이라 생각해서 언급은 안할 것이다. :)

비소세포폐암>
학생때까지는 선암종을 구별하는 것이 필요했다면, 요즘에는 비편평상피세포암이라는 것도 구별을 하는 것이 필요하다. 면역화학검사를 해도 항상 도움이 되는 것은 아니다.

우리 병원에서 시행하는 기본적인 EGFR 돌연변이 검사는 direct sequencing 방법으로 시행하며, DNA를 추출한 후 4개의 exon 에서 forward 와 reverse 방향으로 염기서열을 읽는 방법으로 판독하고 있다. Direct sequencing 검사 방법의 특성상 low sensitivity 와 FFPE 조직의 특성으로 인한 DNA freamentation 이 판독에 어려움을 준다.  Seqeunce 를 분석해주는 프로그램이 있기는 하지만, noise 가 있으면 손으로 연필을 사용해가며 판독하는게 훨씬 빠르다.

EGFR 활성 변이에도 종류가 여러가지가 있는데, 그 중에서 primary resistance 와 secondary resistance 로 알려진 활성 변이에 대한 언급은 없다.

위암>

식도암>
드물게 생기는 다른 조직학적 유형의 암에 대한 언급은 없음.

간담도암>
보통 이런 상황에서는 생검을 통하여 판독을 해야하는데, HCC 인지 아닌지 어려운 증례들이 있기는 있음.

직결장암>
grade 4 그러니깐 undifferentiated carcinoma 로 분류되는 경우는 굉장히 드물다.
LVI 는 꼼꼼히 봐야하는 부분.
국소 천공은 사실 수술 소견에서 의심하는게 더 좋을 것으로 생각됨. 조직을 취급하는 과정에서 인위적인 천공이 발생할 수도 있으니깐.

유방암>
호르몬 수용체 검사에서 cut off 값이 없는 것을 보면 일반적인 기준에 따라서 판독하면 될 것으로 생각됨.
HER2 검사에서 위암과는 달리 SISH 가 추가되었음

난소암>
가끔 이 문제때문에 전화를 받는데 carcinosarcoma 와 같은 질환에서는 어떻게 해야하는지...

신장암>
clear cell type 과 non-clear cell type 의 구별이 필요함.
불량한 예후 인자에 병리학적인 소견은 없음.

두경부암>
가끔씩 전화오는 것으로 nasopharynx 의 P/D carcinoma 가 문제임. 보험 문제로 전화 받은적이 있음.

연조직육종>
성인의 Kit (CD117) 양성인 위장관기줄종양 (GIST) 에서 risk 평가에 사용하는 기준이 제시하는 기관마다 약간씩 차이가 있다. 공단에서 사용하라고 되어 있는 기준표는 현재 병원에서 사용하고 있는 2010 NCCN 기준과는 약간 차이가 있으며, 장기에 따른 위험도 분류가 빠져 있다.

	Size	Mitotic count
Very low risk	< 2 cm	≤ 5/50 HPF
Low risk	2-5 cm	≤ 5/50 HPF
Intermediate risk	≤ 5 cm	6-10/50 HPF
	5-10 cm	≤ 5/50 HPF
High risk	> 5 cm	> 5/50 HPF
	> 10 cm	Any mitotic rate
	Any size	> 10/50 HPF

Grade 1 was given to neoplasms with some immaturity but with neuroepithelium absent or limited to a rare low-magnification (x40) field within the tumor, and not more than one such focus in any slide.

A grade of 2 was given when immaturity and neuroepithelium were present to a greater degree than grade 1. Neuroepithelium was common but did not exceed three low-power microscopic fields in any one slide.

Grade 3 was given when immaturity and neuroectoderm were prominent, the latter occupying four or more
law-magnification microscopic fields within individual sections.

Grade 0, in which all tissues are mature and mitotic activity is rare or absent, was present only in metastatic deposits, as all well-studied grade 0 primary teratomas are regarded as benign and therefore are excluded from the study.

Reference: Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL. Immature (malignant) teratoma of the ovary: a clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer 1976;37:2359-72.


Cancer 저널은 고맙게도 1976년도 논문이 스캔되어 있어 원문 확인이 용이했다.

Fuhrman grade 에 정말로 현미경 배율이 언급되는지 찾아봤더니 정말로 있었다. OTL

Grade 1 tumors were composed of cells with small (approximately 10um) round uniform nuclei with inconspicuous or absent nucleoli.

Grade 2 tumors had larger (approximately 15um) nucleti which exhibited irregularities in outline and nucleoli when examined under high (400x) power.

Grade 3 tumors had even larger nuclei (approximately 20um) with an obvisously irregular outline and prominent large nucleoli even at low (100x) power.

Grade 4 tumors exhibit features similar to the grade 3 tumors with the addition of bizarre, often multilobed nuclei and heavy chromatin clumps. These tumors often had areas of spindled-shaped cells resembling sarcomas.

Each tumor was graded by the most malignant or highest grade exhibited even if only focal.
Multiple grades coexisted in 15% of tumors.

Reference: Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. The American journal of surgical pathology 1982;6:655-63.

간단 정리임. 내용의 신뢰성은 많이 낮음.

기본적으로 WHO 의 분류에 있는 종양이 아님. 그래서 진단코드가 없는 질병이라고 할 수 있겠음.

그리고, 보고하는 저자마다 사용하는 단어가 조금씩 차이가 나며, clear cytoplasm 을 가지면서 papillary arrangement 를 보이고 있음.

어떤 특징으로 가지고 있느냐 하면...
CD10 면역화학검사에서는 음성 소견이라고 함.
CK7에 강양성을 보임.
CCRCC나 PRCC 에서 관찰되는 유전적 변화는 보이지 않는다고 함.

굳이 이 종양을 별도로 분류해야 하는 이유는..
대부분의 경우 예후가 좋으며, early stage 에 해당한다고 되어 있음.

Reference: Aydin H, Chen L, Cheng L, et al. Clear cell tubulopapillary renal cell carcinoma: a study of 36 distinctive low-grade epithelial tumors of the kidney. Am J Surg Pathol 2010; 34: 1608-21. 등..

오늘 세포병리학회에서 연수강좌가 있어서 연세대학교 보건전문대학원으로 갔다. 연세대는 집이나 직장과 멀리 있지 않다는 굉장한 장점이 있다. 여러 버스가 있지만 272번으로 한방에..

갑상선이라는 제목만 보고 가서 가끔씩 오는 Liquid-based cytology (LBC)에 대한 내용이 나올 줄 알았는데, 병리학적인 소견에 대해서는 슬라이드 한 장도 나오지를 않았다. 이번 연수강좌에서는 갑상선 결절의 치료 지침 및 임상과 병리과와의 괴리(?), 초음파유도 세침흡인 검사시에 참고할 수 있는 초음파 소견에 대한 내용이 주된 내용이었다.

병원 규모가 커지다보면 필연적으로 발생하게 되는 각 과간의 대화부재로 인한 부분에 대한 것을 알 수 있었다고나 할까..

WHO 1982
Class I Normal glomeruli
Class II Pure mesangial alterations
Class III Focal segmental glomerulonephritis
Class IV Diffuse glomerulonephritis
Class V Diffuse membranous glomerulonephritis
Class VI Advanced sclerosing glomerulonephritis

ISN/RPS 2003
Class I Minimal mesangial lupus nephritis
Class II Mesangial proliferative lupus nephritis
Class III Focal lupus nephritis
Class IV Diffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) lupus nephritis
Class V Membranous lupus nephritis
Class VI Advanced sclerosing lupus nephritis

비슷비슷한 분류... 못외우겠구만..

Reference:
J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241-50.
Kidney Int 2004; 65: 521-30.
(동시출판)

Glomerular cell proliferation; This feature indicated the degree of glomerular endocapillary hypercellularity (mesangial, endothelial, and possibly infiltrating monocytes) leading to reduction of circulatory volume of glomerular capillary loops. The lesions were scored by the extent of loss of circulatory space due to segmental (or global) proliferative changes in less than 25% (1+), 25 to 50% (2+), or greater than 50% (3+) of glomeruli.

Leukocyte exudation; Exudation of more than two polymorphonuclear leukocytes per glomerulus was considered abnormal. Exudation was scored as mild (1+), moderate (2+), or extensive (3+).

Karyorrhexis and fibrinoid necrosis; Karyorrhexis was defined by the presence of pyknotic and fragmented nuclei. Fibrinoid necrosis was identified by the occurrence of intensely eosinophilic material within solidified segments of glomeruli. Fibrinoid necrosis was usually confirmed by Masson stain and was typically accompanied by karyorrhexis in involved glomeruli. The following scale of severity was used: karyorrhexis only or fibrinoid necrosis in less than 25% of glomeruli (1+), fibrinoid necrosis in 25 to 50% (2+) or greater than 50% (3+) of glomeruli. The assigned score was weighted by a factor of two because such lesions were considered to be disproportionately severe as previously suggested.

Cellular crescent; Proliferating extracapillary cells occupying one-fourth or more of the glomerular capsular circumference were considered cellular crescents. Determination of the predominant component of crescents (cellular or fibrous) was assisted by Masson staining. The crescent score was defined as follows: cellular crescents in less than 25% (1+), 25 to 50% (2+), or greater than 50% (3+) of glomeruli. The assigned score was weighted by a factor of two because such lesions were considered to be disproportionately severe.

Hyaline deposits; Eosinophilic material of a homogenous consistency along the circumference of the luminal surface of glomerular capillaries constituted the classical wire loop lesion. More extensive globular material occupying entire capillary loops were identified as hyaline thrombi. The hyaline material was considered to represent massive accumulation of immune complexes. Hyaline lesions were scored as few (1+), moderate (2+), or extensive (3+).

Interstitial inflammation; Infiltration of mononuclear cells (lymphocytes, plasma cells, macrophages) into interstitial spaces was assigned scores of mild (1+), moderate (2+), or extensive (3+).

Glomerular sclerosis; Glomerular capillary collapse with attendant expansion of mesangial matrix material and subsequent solidification was observed in both segmental and global patterns. Solidification occurring only segmentally or in global patterns in less than 25% (1+) of glomeruli, and global sclerosis in 25 to 50% (2+), or greater than 50% (3+) of glomeruli were designated.

Fibrous crescents; Structures composed predominantly or exclusively of fibrous tissue lining Bowman’s capsule in a circumferential patterns were considered as fibrous crescents. The crescent scores were defined as follows: fibrous crescents in less than 25% (1+), 25 to 50% (2+) or greater than 50% (3+) of glomeruli.

Tubular atrophy; Atrophic changes were identified by the thickening of tubular basement membranes, with or without tubular epithelial cell degeneration. Separation of residual tubules was typically observed. The severity of tubular atrophy was designated as mild (1+), moderate (2+), or extensive (3+).

Interstitial fibrosis; The deposition of periglomerular and peritubular fibrous tissue was judged primarily by the Masson stain. The severity of interstitial fibrosis was designated as mild (1+), moderate (2+), or extensive (3+).

Activity Index (AI) This index was defined as the sum of individual scores of the following items considered to represent measures of active lupus nephritis: glomerular proliferation, leukocyte exudation, karyorrhexis/fibrinoid necrosis (x2), cellular crescents (x2), hyaline deposits, and interstitial inflammation. The maximum score was 24 points for the Activity Index.

Chronicity Index (CI) This index consisted of the sum of individual scores of the following items considered to represent measures of chronic irreversible lupus nephritis: glomerular sclerosis, fibrous crescents, tubular atrophy, and interstitial fibrosis. The maximum score was 12 points for the Chronicity Index.

Electron microscopy; Generally two or three glomeruli were examined in each biopsy specimen. For the present study the location and extent of electron dense deposits were quantitated on a scale of 0 to 4+, corresponding to a range of absent to massive. The deposits present in each of the following five locations were individually scored: mesangial, subendothelial, subepithelial, intramembranous, and extraglomerular (peritubular and/or perivascular). In addition to immune deposit analysis, the presence or absence of tubuloreticular structures was noted in endothelial cells.

Reference: 찾고 있는 중.. ㅡ,.ㅡ

Virus 에 감염되었을 때의 핵의 변화로 Cowdry type A inclusion 이라는 표현이 있고, 드물게는 Cowdry type B inclusion 이라는 표현도 있다. 인터넷이나 책을 뒤지면 표현에 대한 정의가 조금 더 있기는 한데, 그걸로는 부족하다고 생각해서 공부하다 지쳐 의욕이 상실되었을 때 오늘 오후 4시쯤 그 근원을 찾아보기로 하였다. :)

인터넷에서 인용문헌에 Cowdry 가 있는 옛 논문을 찾았다. 구글님에 의하면 Experimental and Molecular Pathology, Vol 23, Issue 2, October 1975, 228-244 실린 "Identity of cowdry type B inclusions and nuclear bodies: Observations in reovirus encephalitis"라는 논문에서 Cowdry 님이 1934년에 쓰셨다는 논문을 확인할 수 있었다. 이 논문은 "The problem of intranucIear inclusions in virus diseases. 이며, Am. J. Pathol, 18, 527-550 이라고 되어 있었다. 이 논문이 학교에서 구독하고 있는지 확인해 보는 과정에서 Am. J. Pathol 이 아닌, Archives of Pathology 저널이라는 것을 확인할 수 있었고, 도서관 지하 1층에서 잠자고 있는 논문을 확인할 수 있었다. 내용은 다음과 같다. 앞 부분을 제대로 읽어보지 않고 해당 부분만 발췌했더니 내용을 잘 모르겠다. 하지만, 전자현미경 염색 과정에 따른 특징으로 분류를 한게 아닌가 하는게 드는 생각임. 병리학적 소견 기술이 상당 부분은 그 밥에 그 나물... 같은 느낌인지라. OTL  

Cowdry type A inclusion

The nuclear reaction is total and proceeds to complete degeneration. The inclusions are amorphous or particulate, but may be condensed in rounded masses. The ground substance of the entire nucleus is profoundly disturbed, and all the basophilic chromatic eventually marginates on the nuclear membrane, except in the case of the salivary gland inclusions in moles, which are more basophilic than acidophilic. After fixation the material of which the inclusions are constructed is not easily removed by acetic acid, alcohol, chloroform and other solvents. It contains little or no masked iron or thymonucleic acid. Incineration shows that the yellow fever inclusions are devoid of mineral matter. L.E. and E.J. Rector have found that the same observation holds for mature herpetic inclusions. In interesting contrast, a large amount of mineral, especially calcium, occurs in the nucleoli and basophilic chromatin.

 

Cowdry type B inclusions

The reaction is localized in the certain areas of the nucleus, where acidophilic droplets make their appearance. These often look hyaline and may be of small or large size. The nucleoplasm in which the inclusions are embedded may not be noticeably altered. Basophilic chromatin fails to marginate on the nuclear membrane. It may be even accumulate to some extent on the centrally placed inclusions. The process seldom goes on to complete nuclear generation, and it is not accompanied by the marked reaction of tissue frequently but not always present with the type A inclusions. Such inclusions can be distinguished from nucleoli by: (1) recognition in the same nucleus of nucleoli stained differently; (2) their range of variation in number and size; (3) absence in them of detectable amounts of mineral and so on. It is unsafe to assume that different B inclusions are of similar composition. Their analysis has not been energetically pushed.

Reference: Archives of Pathology, 1934, Vol 18, 527-542

유능한 병리학자는 질문하는 의사가 만든다는 믿거나 말거나 하는 소리가 있는데...

Menke's syndrome 에서 머리카락 검사를 한다고 하길래, 정말인가 싶어서 PubMed를 뒤져보았다. Menke's syndrome 에서 Hair 는 다른 모습도 있기는 하지만 Pili torti 가 전형적인 모습으로 나타난다고 한다.

파라핀이나 SEM을 기반으로 한 검사가 아닌 것 같고, 해봐야 알겠지만 커버 슬라이드, 글라스 슬라이드, 머리카락에 mounting solution 하나만 될 것으로 생각된다.